El alzhéimer es la forma más común de demencia. Se estima que afecta a cerca de un millón de personas sólo en España, y su incidencia a nivel mundial podría rondar los 50 millones.
Se trata de un trastorno neurodegenerativo y progresivo, que afecta a funciones cognitivas como la memoria, el pensamiento o la conducta. Eventualmente, llega a interferir con la vida diaria, hasta el punto en el que en la actualidad constituye una de las principales causas de incapacidad en el mundo.
Sin embargo, en realidad la enfermedad podría estar desarrollándose en nuestro cuerpo mucho antes de eso, según ha detectado un nuevo estudio financiado por los Institutos Nacionales de Salud (Estados Unidos) y publicado en la revista académica de alto impacto Nature Neuroscience.
Discrepancias entre lesiones y síntomas
En cierto sentido, se puede considerar que el alzhéimer y otras demencias tienen dos aspectos fundamentales: por una parte están los síntomas y signos cognitivos y conductuales y, por otra, una serie de lesiones que aparecen en el cerebro llamadas colectivamente cambios neuropatológicos de la Enfermedad de Alzheimer (ADNC, por sus siglas en inglés). En el caso específico del alzhéimer son principal y característicamente la aparición de acumulaciones de dos proteínas alteradas: las placas de beta-amiloide y los ovillos de Tau.
El hallazgo se basa en el análisis del cerebro de 84 donantes (postmortem), con una media de edad de 88 años. De ellos (51 mujeres y 33 varones), nueve no tenían signos aparentes de alzhéimer, doce tenían bajos ADNC, 21 tenían ADNC intermedios y 42 ADNC elevados.
Cerca de tres cuartos de los que tenían ADNC altos sufrían demencia antes de fallecer, como también sucedía en un tercio de los que tenían ADNC intermedios y bajos. Por el contrario, ninguno de los que carecía de ADNC había sufrido demencia.
Dos fases diferenciadas
Paralelamente, los investigadores emplearon herramientas de inteligencia artificial para cuantificar en cada donante diversos marcadores del avance de la enfermedad de alzhéimer, incluyendo los niveles de proteína tau fosforilada (pTau) y beta-amiloide en el plasma sanguíneo.
Asignando a cada donante una puntuación de entre 0 y 1 en base a estos valores, encontraron que la acumulación de Tau y beta-amiloide en el cerebro no se incrementaba de manera importante hasta no alcanzar una puntuación de entre 0,4 y 0,6, que era también cuando los primeros síntomas cognitivos se presentaban en los pacientes.
En base a esto, teorizaron que la severidad del alzhéimer puede definirse claramente en dos fases diferenciadas. En primer lugar, una fase temprana con niveles patológicos bajos, junto a cierta evidencia de pérdida neuronal y alteraciones en el amiloide pero sin efectos cognitivos; en segundo, una con niveles patológicos claramente incrementados, pérdida neuronal y déficit cognitivo.
La cascada de cambios en el alzhéimer
Analizando los cerebros de los donantes, se dieron cuenta de que en los pacientes que se encuentran en la primera fase, además de producirse una acumulación lenta de placas de proteínas alteradas y la activación del sistema inmune del cerebro, también se observaba la muerte de un tipo particular de neurona. Concretamente, estas eran las neuronas inhibidoras de somatostatina, que en condiciones normales envían señales 'calmantes' a otras neuronas.
Los autores creen que esta primera fase podría indicar que la pérdida de estas neuronas podría ser el hito que desencadena los cambios neurológicos siguientes que subyacen a la enfermedad de alzhéimer.
Precisamente, a continuación de este fenómeno encontraron que se producía un aumento en ciertas clases de células inflamatorias, llamadas microglía y astrocitos. También describieron un descenso en el conteo de oligodendrocitos, células que producen la mielina: un recubrimiento exterior de las células nerviosas imprescindible para la transmisión de impulsos nerviosos entre ellas.
Así, los autores proponen que en esta segunda fase, las células inflamatorias del cerebro inician procesos (como la liberación de ciertas sustancias o algunos cambios de forma) que persiguen contrarrestar los cambios iniciales. Estas alteraciones, a su vez, evolucionan hasta terminar por producir características conocidas del alzhéimer la acumulación de placas de beta-amiloide o de ovillos de Tau hasta culminar en un estado terminal.
Una ventana de oportunidad para el tratamiento
Identificar este primer estadio de la enfermedad resulta especialmente interesante si tenemos en cuenta que uno de los grandes retos en el diagnóstico y el tratamiento del alzhéimer es que buena parte del daño en el cerebro se produce mucho antes de que aparezcan síntomas.
De entrada, encontrar métodos para identificar los primeros cambios que se producen en la enfermedad podría llevar a comenzar más temprano con los tratamientos con los que contamos en la actualidad, potencialmente mejorando sus resultados.
Además, los investigadores esperan que su hallazgo pueda en el futuro servir de base para el desarrollo de métodos no sólo diagnósticos sino también de tratamiento dirigidos a las diferentes fases específicas en la progresión del alzhéimer.
Referencias
Gabitto, M.I., Travaglini, K.J., Rachleff, V.M. et al. Integrated multimodal cell atlas of Alzheimer’s disease. Nature Neuroscience (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41593-024-01774-5
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